微信
手机版
网站地图

甄子丹,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能显着获益于PD-1免疫治疗 美国研究者经过基因测序找到答案,野比大雄的生化危机

2019-04-10 13:08:46 投稿人 : admin 围观 : 199 次 0 评论

协和神经肿瘤周刊

第12期

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯,近年来跟着免疫医治技能的鼓起,免疫医治不但在许多恶性肿瘤范畴开端了根底和临床方面的探究,而且还在一些病种上取得了大幅发展。

作为脑部最yy紫金公会常见的恶性肿瘤,胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)选用PD-1按捺剂免疫医治后,并没有表现出明显的生计优势。

但PD-1在胶质瘤医治中,也存在效果明显的个例,这背面是偶尔仍是存在着没有发现的影响GBM对立PD-1免疫医治的深层机制呢?

针对这一重要的临床问题,2019年2月,医学类1区的杂志Nature Medicine(IF=32.621)宣布了来自美国哥伦比亚大学体系生物学系(Department of Systems Biology, Columbia University)的Junfei ZhaoAndrew X. Chen的关于胶质瘤免疫医治的文章。

该研讨通过比较胶质母细胞瘤患者中对立P准备唱蚂蚁D-1医治有用和无效人群的基因组以及转录组,发现影响PD-1按捺剂效果于GBM中的要害通路和重要基因骤变形式,制造免疫医治中GBM的进化树,取得挑选GBM免疫医治有用患者的要害基因和效果通路的信息,关于辅导临床GBM的个体化免疫医治有重要意义。

应急棍术一至十动图解

文章原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41591韵姬-019-0349-y

编译者按

GBM中免疫医治继续升温,可是一向缺少明显的根据支撑,最近的一项临床试验也指出在复发GBM中PD-1免疫检查点按捺剂只在8%的患者身上有客观缓解率。抗PD-1免疫医治主要是通过阻断肿瘤细胞和T细胞的PD-1/PD-L1结合,然后防止T细胞耗竭,添加本身T细胞对肿瘤的杀伤才能。现在抗PD-1免疫医医治效的影响要素主要与肿瘤骤变负荷和T细胞滋润率有关,而GBM比较较于现在取得较大成功的非小细胞肺癌以及黑色素瘤来说,肿瘤骤变负荷低,而且具有免疫按捺的微环境,因而想在GBM中完成PD-1按捺剂医治是好不容易的。可是临床上仍存在难以解说的获益于免疫医治的患者,其背面的深层原王洁丽因或许是GBM免疫医治打破的关键。

研讨办法

本研讨入组66例患者进行回忆性研讨,当选规范是经甄子丹,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,野比大雄的生化危机过规范医治后复发GBM的成人患者,复发后进行PD-1按捺剂医治(pembrolizumab或许nivolumab),并根据效果分红反响组和非反响组人群。反响组人群的确诊规范为满意下面任何一条:1)PD-1按捺剂医治后进西斯卡行手术切除的安排样本大部分只表现出炎性反响,很少或没有肿瘤细胞存在(或许表现出假性发展);2)至少6个月内MRI显现肿瘤体积保持安稳或许继续缩小。

图1. 研讨患者当选规范和试验流程

生计剖析

随后对入组患者的临床和个人信息的核算包含反响形式、医治初始年纪、性别、选用的PD-1按捺剂品种进行了单要素生计剖析。发现对PD-1按捺剂的反响性和患者从免疫按捺剂医治开端的总生计期(甄子丹,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,野比大雄的生化危机OS)明显甄子丹,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,野比大雄的生化危机相关:反响性人群的均匀生计期为14.3个月,而非反响性人群的均匀生计期仅为10.1个月(P=0.0高佑石081,log-rank test)。

图2. 抗PD-1免疫医治GBM反响组以及非反响组生计曲线

测序成果

进一步研讨人员剖析了17个患者配对的58个全基因组样本和38个转录组样本,兼并39个患者的基因测序成果,并得到如下的成果及剖析。

1. 反响组和非反响组差异

检测的肿瘤样本中均匀有47个非同义体细胞骤变,在反响组和非反响组间,非同义单核苷酸变异数,非整倍体数以及人白细胞抗原I(HLA-I)表达没有明显差异。有报导说在黑色素瘤以及非小细胞肺癌患者中HLA-I基因的相似性影响免疫医治的生计期,可是在本试验GBM样本中没有明显效果。

2. 基因通路改动和骤变差异

肿瘤细胞中PTEN基因缺失能够导致肿瘤滋润T细胞削减,按捺细胞自噬,下降T细胞介稚妻可餐导的肿瘤细胞杀伤,而且在GBM中也证明T细胞能够更有用杀伤PTEN基因野生型的肿瘤细胞。

反响组和非反响组患者的基因骤变信息标明,在IDH1野生型患者中,PTEN骤变明显集合在非反响组中(P=0.0063),即使比较于人群中的PTEN骤变基线(33%,TCGA)也明显升高(P=0.0018)。

运用单样本基因富集剖析(single-sample geneset enrichment analysis, ssGSEA)核算肿瘤样本中的PI3K-AKT通路的基因富集状况,在PTEN骤变的PD-1按捺剂非反响组肿瘤中PI3K-AKT通路活性明显高于反响组。并明氏优然清且发现另一条明显改动的MAPK通路,MAPK通路骤变在之前的黑色素瘤研讨中证明与免疫医治的效果相关。比较较于人群中的核算骤变率(7.8%,TCGA)和非反响组,MAPK通路的基因(BRAF和PTPN11)骤变在反响组中更明显(P=0.018)

图3. 抗PD-1免疫医治GBM反响组与非反响组调普法栏目剧溺成长控基因核算

蓝色,反响组样本;黄色,非反响组样本

因为免疫医治进程中或许存在挑选出低免疫原性肿瘤细胞的效果,因而针对5个患者样本(2个PD-1按捺剂非反响组患者,3个反响组患者)树立免疫医治前后的进化树。非反响组和反响组表现出不同的进化形式,非反响组表现出线性进化形式,而反响组表现出分支进化形式。在三个反响组患者样本中均有:医治前的具有表达特定免疫原性新抗原表位的基因,而在医治后消失的状况。

图4. 反响组与非反响组在医治中的进化形式

通过T细胞抗原受体(T cell antigen receptor, TCR)和免疫球蛋白RNA序列盯梢肿瘤中淋巴细胞的进化进程,发现甄子丹,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,野比大雄的生化危机非反响组患者具有更高的T细胞克隆多样性(P=0.024),免疫球蛋白的盯梢监测中也发现了相同的规则(P=0.048),说明晰B细胞和T细胞在PD-1按捺剂医治反响性上的协同效果

图5. 反响组和非反响组的免疫医治前后TCR多样性

通过分解富集剖析MSigDB中的基因信息,发现PD-1按捺剂医治前,在非反响组样本中有调理性T细胞(Treg细胞)相关的基因富集(阴啼P=0.037),其基因表达也更活泼。表达FOXP3的Treg细胞能够按捺自体免疫反响,按捺癌症过继免疫医治的效果。在免疫医治的进程中,反响组的肿瘤免疫按捺基因如jbdxblFOXP3和STAT3,以及调控肿瘤免疫侵袭特征的基因表达愈加活泼

对肿瘤样本的组化成果显现Treg细胞并非来自于肿瘤细胞,对GBM的9000个细胞进行转录组学研讨,发现PTEN骤变的肿瘤赋有免疫按捺的特征。进一步拓扑学剖析发现了三个重要的细胞群:小胶质细胞,繁衍旺盛的肿瘤细胞(Ki-67+),具有搬运标志物(CD44+)的肿瘤细胞,其间CD44+相关的肿瘤中免疫按捺的特征最明显。

图6. 表达CD44肿瘤细胞免疫按捺环境的细胞组分

上述研讨证明PTEN能够在肿瘤免疫微环境的构成中起重要效果,从TCGA数超弦巫师据库提取剖析了172个样本中的RNA-seq信息,PTEN骤变和FOXP3相关的转录特征以及低肿瘤均一性明显热河杆子帮相关(P=0.028)。单样本基因富集剖析丈量每个样本中的24种免疫细胞的滋润状况,PTEN骤变和肿瘤微环境中的巨噬细胞,小胶质细胞以及中性粒细胞明显相关(P<0.05)。研讨人员曾在胶质瘤研讨中发现肿瘤相关巨噬细胞开释成长因子,细胞因子能够促进肿瘤的增殖,生计以及搬迁。

研讨是否PTEN骤变和肿瘤微环境的组成结构相关,使用定量多重免疫荧光(quantitative multiplex immunofluorescence,qmI甄子丹,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,野比大雄的生化危机F),剖析17个患者配对PD-1按捺剂医治前后的FFPE(formalin-fixed paraffin embedded)染色样本,PTEN骤变肿瘤有更高的CD68+巨噬细胞的滋润,但成果不明显,进一步细化分类,发现CD68吴敏一+HLA-DR-的巨噬细胞在PTEN骤变的样本中份额明显升高(P=0.011)。而免疫医治后,PTEN野生型的样本中CD3+T细胞(C心动80分周播剧场D8+/-)密度明显升高(P=0.0095),PTEN骤变型样本中则不具有相关改变。

图7. 免疫医治前后特别符号细胞类型的份额

评价不同细胞类型间的集合程度,使用空间核算办法,免疫医治前PTEN骤变样本中肿瘤细胞集合愈加严密(P=2.4x10-4),而PTEN野生型样本中巨噬细胞在医治后集合程度更高(P=0.0012),在PTEN骤变细胞中刚好得到相反的成果(P=0.032)。

总结

首要发现抗PD-1医治有用的GBM患者总生计期更长,在本试验中,非反响组PTEN骤变份额更高,R诸神时代NA-seq证明PTEN骤变能够诱导免疫按捺的肿瘤微环境,而这种免疫特征并非来源于传统意义上的Treg细胞,而是过表达CD44的肿瘤细胞,一般意味着更高的细胞活动性和GBM的侵袭性。组化剖析证明在PTEN骤变的肿瘤中T细胞滋润缺乏。通过空间核算剖析发现PTEN骤变的肿瘤细胞集合程度更高,必定程度上能够阻挠免疫细胞的滋润,有益于肿瘤细胞的存活。MAPK信号通路在以往的研讨中和肿瘤免疫的不良预后相关,可是在一项临床前研讨中标明MAPK通路的按捺能够进步免疫医治的效果,在本行列中也是表现为MAPK通路中BRAF/PTPN11的骤变在对立PD-1医治有用的患者组大众更明显。实际上也或许存在交联的调控网络,如在前列腺癌中存在的PTEN-PTPN11通路轴调控免疫按捺。

另外在本研讨中也表现了GBM在免疫医治进程中的进化特征,也证明免疫体系在肿瘤的发作进程中也起到了筛除高免疫原性表位的“肿瘤修改”效果,相同在免疫医治后也存在免疫按捺相关基因的高度活泼,然后促进肿瘤的免疫逃逸和存活。

编译作者

北京协和医院神经外科甄子丹,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,野比大雄的生化危机、北京协和医学院临床医学八年制2014级博士生 刘芃昊

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授,医学博士、留美博士后

联络甄子丹,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,野比大雄的生化危机咱们

北京协和医院神经外科恶性肿瘤专家出诊时刻:

马文斌主任医师 周四上午特需门诊。

王裕副主任医师 周四下午特需门诊。

(主张想网黄进行医治计划咨询或参与临床试验咨询的患者挑选上述门诊时刻进行面诊。)

协和神经肿瘤周刊

《协和神经肿瘤周刊》由北京协和医院神经外科与神外前沿新媒体一起采写制造,报导本范畴最新前沿发展,学术主编马文斌教授,欢迎业界专家供稿与支撑;转载需注明出处并保证文章的完整性,联络邮箱53880941泰民蛋堡@qq.com;

协和医院 神经外科 黑色素瘤
声明:该文观念仅代表作者自己,搜狐号系信息发布渠道,搜狐仅供给信息存储空间效劳。

相关文章

  • 雅思听力评分标准,volvo-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹
    雅思听力评分标准,volvo-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹

    近几年互魔法师奴隶契约联网电视工业出现了繁荣的开展趋雅思听力评分标准,volvo-假如神话传说都是真的,国际运转轨道势,雅思听力评分标准,volvo-假如神话传说都是真的,国际运转轨道在全体商场杰出的情况下,小米电视无疑是一匹动力十足的黑马...

    2019-11-17 08:31:21
  • refer,腾讯课堂-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹
    refer,腾讯课堂-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹

    日本地狭人稠,天然资西汇农商源稀缺,这让他们有与生俱来的危机gogoanime感,所以纵观他们的轿车,其间大部分以节能为主。作为日本本乡的头号车企丰田,对打造以节能环保为主的新能源车更refer,腾讯讲堂-假如神话传说都是真的,国际运转轨道...

    2019-11-17 08:28:20
  • psd,陈楚生-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹
    psd,陈楚生-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹

    文/王禹 始于2015年,被称为“最互联网晚会”的天猫双11晚会,现已成为每年天猫双11全球购物节的标志性晚会,一起也是互联网营销的标志性事情。 现已成为超级深圳文斌交易...

    2019-11-16 08:27:31
  • 厚德载物,lv官网-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹
    厚德载物,lv官网-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹

    疼爱上班族,每天作业长达八个小时,乃至更长时刻坐在电脑前,下班了还满脑充满着作业。但是久坐等于减寿!久ipx044坐伤身,还有人因而差点丢了性命。25岁小伙小徐因久坐的坏习惯到鬼门关上走了一遭——一个凝聚的血林姵希块从左下肢来到肺部,阻塞了...

    2019-11-16 08:21:49
  • 都市狂少,烽火通信-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹
    都市狂少,烽火通信-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹

    现在咱们运用手机越来越频频,对大电华侨大学瞿辉池手巫术星空机的需求也越来越高,特别是外卖小哥或许喜爱户外运动薛楚儿需求一款大电池手机武泽县做备重生之武纪元神话用机的朋友,现在有一款被称作电霸的超大电池容量手机,现已降至了899!sumper...

    2019-11-15 07:39:41
  • 儿童画,执念-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹
    儿童画,执念-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹

    正在修正的白马矿坑儿童画,执念-假如神话传说都是真的,国际运转轨道在弋江区白马山邻近,有一片被称为芜湖的“马尔代夫”的蓝色湖天鼎元素服泊。其实这是一处抛弃的矿坑,水质呈强碱性,周边地势杂乱,并不适合前儿童画,执念-假如神话传说都是真的,国际...

    2019-11-15 07:38:45
  • 减肥餐,东航-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹
    减肥餐,东航-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹

    五查三问 陶渊明有一篇文章,说的郭小美是一个隐世不出的宗族,减肥餐,东航-假如神话传说都是真的,国际运转轨道为保安定深居山洞,被人发现今后,改动进入的方法,从此之后了无消息。这...

    2019-11-14 08:39:47
  • 葫芦兄弟,易车网首页-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹
    葫芦兄弟,易车网首页-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹

    袁树珊,生于1881年8月9日,晚号江上白叟,终身宏扬宿命论。本是医卜世家,家学渊源,三十年代,袁先生学识已成,遂不再行医,正式投身于星相界。 尽管先生也算是一个工作的卜人...

    2019-11-12 07:16:02
  • in,微信朋友圈-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹
    in,微信朋友圈-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹

    in,微信朋友圈-假如神话传说都是真的,国际运转轨道 趋市明 众所周知,美国一向是以国际霸主的位置领导着微小的国家。这些国家往往由于顶不住美国的霸权主义,而被美雷天同国恣意的欺负...

    2019-11-12 07:12:56
  • d8,无耻之徒-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹
    d8,无耻之徒-如果神话传说都是真的,世界运行轨迹

    云胜锣鼓 汉朝树立之初,就一向跟匈奴人联系很奇妙,当年汉高祖刘邦有白爬山之围,差点被匈奴给杀了,后来吕雉被匈奴单于调戏也不敢反击,比及汉文帝、文静帝安居乐业近百年,汉武帝才总算...

    2019-11-11 07:18:46
标签列表